こんにちは。ロキ(@rokiroki_univ)です。
CBDを利用する際に「今使っている薬と併用しても問題ないかな？」と疑問に思ったことはありませんか。
今回は、CBDはどのような薬との飲み合わせが悪いのかという疑問を解消していきたいと思います。
特に薬の併用について理解するうえで重要なのが薬物代謝相互作用です。
なんだか難しそう…と思われるかもしれません。
ですが、大丈夫です。しっかり順を追って説明していきますので、一緒に勉強していきましょう。
もちろん、具体的にどのような薬や成分がCBDと相互作用を起こしうるかについても詳しく取り上げていきますので、ぜひ最後まで見ていただければと思います。
CBDによって起こる副作用・有害薬物事象は３つに分類できる。
CBDは単独もしくはTHCとの組み合わせで、てんかん、痛み、癌、炎症、不安、神経変性、多発性硬化症、精神病性障害、うつ病などに対する潜在的な利用用途が指摘されています。
その一方で、近年のCBDの利用の拡大は使用者の安全に対する大きな懸念を生み出しています。
CBDは薬物間相互作用(DDI)や他の有害薬物事象(ADE)につながりうる特性を示している物質です。
これらCBDのDDIやADEの可能性に関連する証拠は不足しており、現時点で分かっている部分を理解している人も少ないのが事実です。
CBDによって起こる副作用(ADE)のタイプは以下の三つに分類できるだろうと言われています。
1.薬物動態学的相互作用による有害事象
2.薬力学的相互作用による有害事象
3.薬物相互作用とは無関係な有害事象
1は薬の吸収や分布、代謝、排泄がCBDにより影響を受け、その薬の血中濃度が変化することで過剰な効果の発現や効果の減弱が起こることです。
2はCBDが関与する受容体の活性化に影響するような作用や薬効の重複などによって、過剰な効果の発現や効果の減弱が起こることです。
3はCBD独自の生理活性によって起こる副作用・有害事象です。
なお、CBDの副作用については過去の記事「CBDの副作用」を参照ください。
また、CBDの作用メカニズムや薬物動態の基本事項に関してはそれぞれ「エンドカンナビノイドシステムとは」および「カンナビジオールの薬物動態」をご覧ください。
CBDにおける薬物間相互作用と有害薬物事象の研究をレビューした報告について。
DDI(薬物間相互作用)研究やADE(有害薬物事象)、臨床薬理学、禁忌に関する情報を抽出して、CBDの有害作用をまとめたレビュー報告が2019年にありました。
参考文献) J. Clin. Med. 2019, 8(7), 989.
今回はこの2019年に報告されたレビューを引用して解説していきます。
このレビューでは医療(患者)や嗜好(消費者)の使用、両パターンにおいてCBDのDDIが考察・検討されています。
また、この報告では、医薬品エピディオレックス(CBD)やサティベックス(CBD＋THC)の処方情報をレビューしています。
医薬品エピディオレックスは10%のCBD経口溶液(CBDオイル)であり、重度の難治性てんかん発作緩和のための利用が米国のFDAによって承認されています。
なお、CBDでの臨床研究における用量は1日あたり10〜50mg/kg程度で報告されていることが多く、これは1日あたり50kgのヒトで500〜2500mgを使用していることになります。
一方で医薬品サティベックスは多発性硬化症の痙縮と神経障害性疼痛、癌性疼痛に対する補助薬として利用されています。
CBDの薬物間相互作用から考える、薬との併用による健康被害について。
CBDは医薬品の多くを代謝しているシトクロムP450ファミリーという肝酵素(CYP酵素)の働きを阻害します。
これにより医薬品の代謝が阻害され、医薬品の血中濃度が高くなることで副作用が増大してしまう恐れがあります。
これが薬物間相互作用により有害事象を引き起こすシナリオであるということは非常に有名です。
ただし、これが主な原因になるとは考えられていますが、相互作用による有害事象はこれに限るわけではありません。
CBDと代謝酵素に関する基礎知識。
ではまず、理解を深めるために代謝酵素に関する基礎知識を簡単に復習します。
酵素とはタンパク質の一種であり、生物の体内で起こる様々な化学反応(代謝など)を助ける働きがあります。
酵素は触媒と呼ばれる役割をしています。触媒は、そのもの自体の状態は変わりませんが、対応する化学反応を促進する働きをします。
さらに、酵素には以下の２つの大きな特徴があります。
1.比較的低い温度（体温程度）で反応を進みやすくする。
2.対応する構造を持つ物質のみに作用する基質特異性がある。※受容体などと同様。
これから説明する代謝酵素も酵素であるため、このような特徴を持つタンパク質になります。
まず、薬物の代謝には以下の二つの段階の反応に大別されます。
第1段階はヒドロキシ基が付加するなどの酸化反応
第2段階は水溶性の高い低分子が結合する抱合反応
シトクロムP450(CYP)酵素は第1段階で代謝の主力となります。
特にCYP酵素の中でも以下の５つの分子種(タンパク質)がここでの薬物代謝の90%以上を占めていると言われています。
CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2
この他にも、主要な分子種としてCYP2B6、CYP2C8があります。(つまり主要分子種は合わせて7つ)
なかでもCYP3A4酵素は代謝薬物の約50%に関係しており、肝臓だけでなく小腸にも発現しているため、経口摂取の初回通過効果でも大きな役割を果たしています。
例えば、グレープフルーツおよびそのジュースはCYP3A4の働きを阻害しますが、特に小腸で選択的に阻害するため、薬を経口投与ではなく静脈内投与すると悪影響が小さくなります。
CBDに関与するCYP酵素で特に重要なものにはCYP3A4、CYP2C19があります。
一方で、第2段階の代謝ではグルクロン酸抱合(UGT)酵素による代謝などが知られています。
UGT酵素は複数の分子種が腸管、肝臓、腎臓などに発現します。
CBDに関与するUGT酵素で重要なものにはUGT1A9、UGT2B7があります。
ただし、第1段階に比べると頻度が少なく、予測もしづらい酵素なため、しばしばCYP酵素ほど重要ではないとみなされています。
一般的にCBDは臨床的に重要な薬物間相互作用のリスクは低いと結論づけられています。
しかし、CYP3A4やCYP2C19、UGT1A9、UGT2B7などの酵素に関与する薬物との併用は注意が必要とのことです。
参考文献)Front. Pharmacol. 2018, 9, 1365.
シトクロムP450(CYP)酵素が関わるCBDの薬物代謝相互作用。
それでは、CBDとの併用で、薬物間相互作用により副作用のリスクが増加しうる併用薬についてのレビューを見ていきましょう。
まず第1段階の代謝について取り上げます。
CBDとその代謝物であるヒドロキシCBDは薬物や異物の代謝・変換に関わるシトクロムP450(CYP)酵素に対して活性を示します。
(1)このようなシトクロムP450(CYP)酵素の働きが薬によって阻害されると、CBDの代謝が抑制されて血中濃度が上昇し、CBDの副作用の発現リスクが高まります。
(2)逆に、CYP酵素の発現を誘導する薬が投与されると、CBDの代謝が促進されて血中濃度が低下し、CBDの薬理効果が減弱します。
(3)また、CBDがCYP酵素の働きを阻害することで、CYP酵素に関与する併用薬の代謝が抑制されて血中濃度が上昇し、併用薬由来の副作用が発現することも考慮しなければなりません。
これらの三つの観点は薬の飲み合わせにおいて、用量の調節などの対応方針を考える基礎となるので重要です。
ただし、CBDの利用において、特に複雑な状況であったり不明瞭な部分が多い場合には、ADEのモニタリングや代替療法の探索が必要です。
CBDはCYP3A4やCYP2C19などの阻害剤であり、薬の作用に影響を与える。
まず先に上述の３つの分類のなかの(3)についての調査結果を示します。
(3)「CBDがCYP酵素の働きを阻害することで、CYP酵素に関与する併用薬の代謝が抑制されて血中濃度が上昇し、併用薬由来の副作用が発現する。」
※下図では併用薬を薬Cとしています。
CYP3A4のほかに、CYP2C19、CYP2C9、CYP2C8に対してCBDが阻害作用を示唆しています。※ほかにも、CYP2D6、CYP2A4も阻害することが報告されています。
つまり下表に示す基質(併用薬)における副作用のリスクが増加します。
| 酵素 | 基質となる薬の例 |
| CYP3A4 | 免疫抑制剤、化学療法剤、抗うつ剤、抗精神病薬、オピオイド、ベンゾジアゼピン、z-催眠薬、スタチン、カルシウムチャネル遮断薬、その他 |
| CYP2C19 | 抗うつ薬、抗てんかん薬、プロトンポンプ阻害薬、クロピドグレル、プロプラノロール、カリソプロドール、シクロホスファミド、ワルファリン |
| CYP2C9/8 | ロシグリタゾン、バープレノルフィン、モンテルカスト、セレコキシブ、スルホニル尿素、ロサルタン、ナプロキセン、フェノバルビタール、フェニトイン、ロスバスタチン、バルサルタン、ワルファリン |
これらとは同時投与を避け、これらの用量を減らして有害作用・毒性を監視する必要があると筆者は指摘しています。
また、副作用が新しい病気の症状であると勘違いして別の薬を処方してしまうことを避けなければなりません。
なお、フェンタニル(高効能オピオイド)との同時投与は忍容性が高かったと報告されています。
CYP3A4やCYP2C19の阻害剤や誘導剤となる薬物がCBDの作用に影響を与える。
続いて、前述の３つの分類のなかの(1)と(2)についての調査結果を示します。
(1)「シトクロムP450(CYP)酵素の働きが薬によって阻害されると、CBDの代謝が抑制されて血中濃度が上昇し、CBDの副作用の発現リスクが高まります。」
(2)「CYP酵素の発現を誘導する薬が投与されると、CBDの代謝が促進されて血中濃度が低下し、CBDの薬理効果が減弱します。」
ここではCYP3A4とCYP2C19が注目されています。
下表に示す薬がCBDの阻害剤および誘導剤であることが指摘されています。
| 酵素 | (1) 阻害剤となる薬の例 |
| CYP3A4 | 強力：プロテアーゼ阻害剤、ケトコナゾール、ロペラミド、ネファゾドン 中程度：アミオダロン、ベラパミル、シメチジン、アプレピタント、イマチニブ |
| CYP2C19 | 強い：フルボキサミン、フルオキセチン その他：プロトンポンプ阻害剤、シメチジン、ケトコナゾール、クロピドグレル、フルコナゾール、エファビレンツ |
| 酵素 | (2) 誘導剤となる薬の例 |
| CYP3A4 | 強い：エンザルタミド、フェニトイン 中程度：カルバマゼピン、トピラメート、フェノバルビタール、リファンピシン、エファビレンツ、ピオグリタゾン |
| CYP2C19 | リファンピシン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、セントジョーンズワート |
(1)のように酵素が阻害される場合はCBDのバイオアベイラリティ(血中濃度)が上がり、CBDの悪影響の可能性が増加します。
逆に(2)のように酵素が誘導されるとCBDの代謝が促進されCBDの有効性が低下するので注意が必要です。
これらはCBDの線量を(1)では減らし、(2)では増やす対応が必要になります。
なお、阻害は酵素に直接働きかけて阻害するためすぐに影響がありますが、誘導は遺伝子の転写促進により酵素の発現量が増えるというメカニズムのため影響が出るまで数日から数週間かかると言われており、注意が必要です。
2013年の研究報告では、サティベックスをCYP3A4阻害剤ケトコナゾールと同時投与するとCBDのバイオアベイラビリティが89%増加しました。
CYP3A4およびCYP2C19誘導剤のリファンピシンを投与するとCBDの最大血中濃度が52%減少しました。
今回示された併用薬以外にも、シトクロムP450に関与するものには注意が必要であり、調査が十分に及んでいないものが多い可能性があることも理解しておかなければなりません。
グルクロン酸抱合(UGT)酵素が関わるCBDの薬物代謝相互作用。
第2段階の代謝ではCBDによるUGT酵素の阻害が問題視されています。
UGT酵素がCBDにより阻害されるとUGT酵素に関与する薬物の排泄が減少し、薬物のバイオアベイラビリティが向上してしまいます。
エタノールを併用物質として用いた試験では、CBDがUGT1A9活性を49%、UGT2B7活性を70%低下させることが示されました。
下表からわかるように、ナプロキセンやイブプロフェンなどの日常的な市販薬でさえ、重大な副作用につながる可能性があります。
| 酵素 | 基質となる薬の例 |
| UGT1A9 | レゴラフェニブ、アセトアミノフェン、カナグリフロジン、ソラフェニブ、イリノテカン、プロポフォール、ミコフェノール酸、バルプロ酸、ハロペリドール、イブプロフェン、ダビガトラン、ダパグリフロジン、その他 |
| UGT2B7 | ヒドロモルフォン、ロサルタン、イブプロフェン、ナプロキセン、エゼチミブ、ロバスタチン、シンバスタチン、カルバマゼピン、バルプロエート、その他 |
ほかにもアセトアミノフェンやバルプロ酸なども含まれています。
同時投与を避け、有害作用・毒性を監視し、薬物の用量を減らす検討が必要となります。
薬物トランスポーターが関わるCBDの薬物動態相互作用。
さらに、代謝酵素以外の薬物間相互作用(薬物動態相互作用)で重要なのはトランスポーターを介した相互作用です。
薬物トランスポーターとは各臓器細胞の生体膜上に発現するタンパク質であり、生体膜を介した拡散や取り込み・排出輸送を担っています。
CBDや活性代謝物であるヒドロキシCBDには薬物トランスポーターに対する作用は予測されていないと述べています。
一方で、CBDの不活性化された代謝物であるカルボキシル化CBDは薬物トランスポーターであるBCRP(ABCG2)やBSEPの阻害剤であり、これらに関与する薬物の排泄を妨げて副作用を強める可能性があります(下表)。
そのため、これらも同時投与を避け、有害作用・毒性を監視し、薬物の用量を減らす検討が必要となります。
| 酵素 | 基質となる薬の例 |
| BCRP | グリブリド、イマチニブ、メトトレキサート、ミトキサントロン、ニトロフラントイン、プラゾシン、スタチン、ジピリダモール |
| BSEP | パクリタキセル、ジゴキシン、スタチン、テルミサルタン、グリブリド、ケトコナゾール、ロシグリタゾン、セレコキシブ |
なお、活性の無いカルボキシル化CBDは薬物トランスポーターであるp糖タンパク質(P-gp、ABCB1)の基質でもあります。
そのため、フェニトイン類のようなp糖タンパク質(ABCB1)を誘導する薬物を用いると、CBDの代謝を促進してしまうかもしれません。
CBDのようにCYP3A4やp糖タンパク質(ABCB1)に関与する食品について。
食品において、CBDのようにCYP3A4を阻害するものにグレープフルーツや緑茶、ピペリン(黒胡椒の成分)などがあります。
| 食品(成分) | CYP3A4 | P-gp(ABCB1) |
| グレープフルーツ (フラノクマリン類を含む柑橘類) | 阻害 | 阻害 |
| 緑茶 | 阻害 | |
| ニンニク | 誘導 | 誘導 |
| 黒胡椒、ブラックペッパー (ピペリン) | 阻害 |
なお、ニンニクはCYP3A4やp糖タンパク質の発現を誘導します。
グレープフルーツがCYP3A4を阻害することは非常に有名です。
グレープフルーツは強力なCYP3A4阻害剤であり、不可逆に阻害するため時間間隔が空いても相互作用を考慮しなければなりません。
CBDとの薬力学的な相乗効果による有害事象。
最後に薬力学的な相乗効果について考えます。
エピディオレックスの臨床試験を参考に、可能性のある副作用・有害事象が重複する薬物について注意喚起した下表が示されています。
| 有害薬物事象(ADE) | 同様のADEを持つ他の薬 |
| 肝障害(トランスアミナーゼの上昇) | アルコール、アセトアミノフェン、スルホンアミド、抗真菌剤、ACE阻害剤、抗精神病薬 |
| 傾眠、鎮静、嗜眠、疲労 | ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬 |
| 食欲減退 | 覚醒剤、抗生物質、化学療法、抗レトロウイルス薬、一部の抗うつ薬 |
| 下痢 | メトホルミン、抗生物質、化学療法、プロトンポンプ阻害剤、抗うつ薬 |
| 減量 | 覚醒剤、抗生物質、化学療法、抗レトロウイルス薬、一部の抗うつ薬 |
| 不眠症、睡眠障害 | 抗うつ薬、ドーパミン作動薬、興奮剤、抗てんかん薬、ステロイド、利尿薬、ベータ遮断薬 |
| 歩行障害 | ベンゾジアゼピン、オピオイド、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗不整脈薬、鎮静薬/催眠薬、抗コリン薬 |
| 感染症、肺炎、ウイルス | コルチコステロイド、腫瘍壊死因子阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、化学療法 |
| 自殺願望 | 降圧薬、抗うつ薬、ホルモン、抗不安薬、鎮痛薬、呼吸器、抗けいれん薬 |
引用：J. Clin. Med. 2019, 8(7), 989. Table4
なお、このような臨床試験は薬力学的相互作用の視点を提供しますが、一般化にはならないため解釈に注意が必要です。
なお、てんかん治療の臨床試験において、多くの抗てんかん薬で濃度変化が許容範囲でしたが、バルプロ酸では肝機能検査で異常が報告され、注意が必要でした。
バルプロ酸との相互作用は薬物動態学的ではなく薬力学的であると指摘されています。
別の抗てんかん薬のクロバザムでは、一部の患者で投与量を減らす必要がありました。
CBDとの飲み合わせを考える際に立ち返るべき基本事項。
まとめると、CBDと併用を検討する際にはその薬物が以下に対してどのように関与するかを考える必要があるとまとめられます。
●第1段階の代謝に関わるCYP3A4、CYP2C19、CYP2C9、CYP2C8などへの影響を考える。
●第2段階の代謝に関わるUGT1A9、UGT2B7などへの影響を考える。
●CBDが関わる薬物トランスポーター(BCRPなど)の影響を考える。
●その他キレート形成や胃酸分泌抑制による吸収不良をもたらす薬物による影響、薬力学的相互作用による影響などを考慮する。
そして何より、有害事象(ADE)や血中濃度などのモニタリングおよび経過観察が重要です。
今回のレビューで十分な種類の薬物が正しく調査されたわけではないでしょう。
しかし、今回の結果は、どのような酵素に注意が必要で、どういった有害事象が発現しうるのかなどということについてかなりの知見を与えてくれるものでもあります。
薬物間相互作用が懸念される薬を確認するためのデータベースについて。
薬物間相互作用を確認する上で便利なデータベースとして、KEGG DRUGがあります。
相互作用を考える上で、このようなデータを確認しておくのは必須かもしれません。
以下はエピディオレックス(CBD)のデータです。
相互作用→DDI searchのリンクへ移動するとエピディオレックスと相互作用を起こしうる薬の一覧が表示されます。
しかし、これで全てを尽くしているわけではないでしょう。
したがって、どのようにCBDが作用しうるかを今回の記事などで勉強し、今後の研究の進展にも注意を払った上で、データベースも活用するのがベストなのかもしれません。
いかがだったでしょうか。
ロキロキカウンセリングではこのように実際の研究のエビデンスや進行状況をみて、正しい情報を発信していくことを心がけています。
参考にしていただけたら幸いです。
気に入っていただけたらツイッターのフォローやRTもよろしくお願いします。→ロキ(@rokiroki_univ)
ここまで見ていただきありがとうございました！
●CBDにおける薬物間相互作用と有害薬物事象の研究をレビューした報告について。
●CBDの薬物間相互作用から考える、薬との併用による健康被害について。
●薬物間相互作用が懸念される薬を確認するためのデータベースについて。